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关注完整版安评!国家药监局高研院安全评估专题培训小结(2023年9月)
背景

2021年5月1日,《化妆品安全评估技术导则(2021年版)》(以下称《技术导则》)开始施行。自2022年1月1日起,化妆品注册人、备案人提交简化版产品安全评估报告至今已有一年多的时间,化妆品法规从业人员基本都知道这项要求。明年五一后(2024年5月1日,就需要提交完整版的安评,各大企业从业人员也应开始重视起来,尽快了解完整版安评的要求。


9月22-24日,国家药品监督管理局高级研修学院在于上海举办了第三期化妆品安全评估专题培训班,本次培训主题包括:化妆品安全评估方法及技术、安全事件应对、毒理学检测及毒理数据采用常见问题分析、安评关注要点、化妆品安评总体原则及技术审评要点、技术审评中常见问题及分析。


综普技术部同事参加整个培训,对培训中涉及的热点问题进行了认真梳理和总结。现将其课程小结心得汇总并提供给大家作为参考,最终的意见以官方审评为准。

一、风险和危害是否等同?

在进行安全评估前,要先了解风险和危害的概念。危害(Hazard)是指原料或风险物质在暴露情况下对人体产生不良效应的属性;风险(Risk)是指暴露条件下,原料或风险物质对使用者产生有害作用的可能性及强度的定量或定性估计。从定义可以看出,危害和风险并不等同,有危害的物质,在控制暴露的条件下,也能将风险降低至可接受水平。

二、完整版和简化版安评报告对比

值得一提的是,《技术导则》中并没有明确提到完整版安全评估报告的证据类型是否还能采用本企业的历史使用浓度和《已使用化妆品原料目录》的原料最高历史使用量,从各方面信息推理判断,这两种证据类型不能在完整版安评中采用。近期中检院发布的《儿童化妆品技术指导原则》中提到化妆品安全评估报告(完整版)可采用的证据类型也不包括本企业的历史使用浓度和《已使用化妆品原料目录》的原料最高历史使用量。


届时完整版安评可以采用哪种类型的证据,是否还会有其他的方式,还需要以相关部门发布的公告为准。

三、按照《技术导则》要求,风险评估程序有哪些步骤?

《技术导则》明确,化妆品安全评估程序共有四个步骤,分别是危害识别、剂量反应关系评估、暴露评估、风险特征描述。

剂量反应关系

剂量反应关系评估是用于确定原料和/或风险物质的毒性反应与暴露剂量之间的关系。

  • 对原料和/或风险物质的有阈值毒性效应的剂量反应关系评估,需确定原料的NOAELBMD

  • 对于原料和/或风险物质的无阈值致癌效应,可通过剂量描述参数T25BMD等来进行剂量反应关系评估;

  • 对于存在致敏风险的原料和/或风险物质,可通过NESIL进行剂量反应关系评估。


其中,有阈值毒性效应是指必须在超过一定的剂量限值(阈剂量)之后,才会引起机体出现损伤的毒性效应。很多企业都比较关注BMD,BMD指基准剂量(Benchmark Dose),是一种物质引起某种特定的、较低健康风险发生率(一般在1%~10%之间)的剂量。与传统的NOAEL法比较,基准剂量( BMD)法有许多优点,能更科学地进行风险评估。


暴露评估

暴露评估指通过对化妆品原料和/或风险物质暴露于人体的部位、浓度、频率以及持续时间等的评估,确定其暴露水平。暴露评估依赖于特定产品及特定使用方法。


风险特征

风险特征描述指化妆品原料和/或风险物质对人体健康造成损害的可能性和损害程度的描述。可通过计算安全边际值、终生致癌风险(LCR)、可接受暴露水平与实际暴露量的比较分别对化妆品原料和/或风险物质对人体引起有阈值毒性效应、无阈值致癌效应和致敏效应进行描述。


评估举例


问题:在面霜类产品或者洗发香波中添加5%原料A时是否安全?


毒理学终点:

急性毒性:经口LD50>5000 mg/kg;
刺激性:100%浓度下对皮肤和眼睛无刺激性;
皮肤致敏性:无致敏性;
光毒性和光致敏性:无光毒性,无光致敏性;
致突变性:无致突变性;
系统毒性:经口重复剂量毒性NOAEL值=50 mg/kg bw/day

暴露评估:

面霜中原料的暴露量:24.14 mg/kg bw/day×5%=1.207 mg/kg bw/day
洗发香波中原料的暴露量:1.51 mg/kg bw/day×5%=0.0755 mg/kg bw/day
(以上暴露数据取自SCCS Notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation 12th revision)

风险特征描述:

面霜 

MoS=NOAEL÷SED=50÷1.207=41.425<100

洗发香波

MoS=NOAEL÷SED=50÷0.0755=662.25>100

因此,该原料在洗发香波中的应用风险在可接受范围内,需进一步评估在面霜中的应用风险。


四、化妆品安全评估局部毒性和系统毒性试验主要有哪些?

局部毒性包括:

(1)皮肤和/或眼睛刺激性/腐蚀性;

(2)皮肤致敏性(皮肤变态反应);

(3)皮肤光毒性;

(4)皮肤光变态反应。

其中,产品出现刺激性和致敏性是最常见的化妆品不良反应。

系统毒性包括:

(1)急性毒性(急性经口和/或经皮);

(2)遗传毒性;

(3)重复剂量毒性;

(4)生殖发育毒性;

(5)慢性毒性/致癌性;

(6)毒代动力学等。


五、哪些情况下可以豁免系统毒性?
①具有悠久食用历史的原料;
②聚合物。化学合成的由一种或一种以上结构单元,通过共价键链接,平均相对分子质量大于1000道尔顿,且相对分子质量小于1000道尔顿的低聚体含量少于10%,结构和性质稳定的聚合物(具有较高生物活性的原料除外);
③无透皮吸收的原料。

评估案例

《已使用化妆品原料目录》中序号00435原料 PEG/PPG-10/30 共聚物,用于淋洗类产品中,无CIR、SCCS等权威机构评估结论,也无《已使用化妆品原料目录》最高历史使用量。

评估思路:

局部毒性

·原料MSDS表明,原料对小鼠和兔子无刺激性;

·成品毒理试验结果为无皮肤刺激性、无眼刺激性、无致敏性、无光毒性;

系统毒性

·PEG/PPG-10/30 共聚物由环氧乙烷聚合形成,平均相对分子质量大于1000道尔顿,结构和性质稳定,不考虑透皮吸收,因此可豁免系统毒性。



六、采用原料食用历史以豁免系统毒性需要注意哪些问题? 
①要注意原料具有一定范围的人群和时间的食用历史证明,或国内外相关部门机构发布的可安全食用的原料;
②要注意所用化妆品原料和具有食用历史的原料的相关性。如某植物果实有可食用历史,不能证明该植物根提取物可豁免系统毒性;
③如果是植物提取物,还要注意提取工艺、提取浓度、提取溶剂等问题。


七、安全评估能否采用《药典》作为评估依据?  
不能。《药典》针对的人群不是普通人群,《药典》中的“用法与用量”是产生药效下的剂量,与化妆品使用人群、用量依据不同,因此《药典》不能作为安全评估的证据。


八、采用毒理学关注阈值方法(TTC)应当注意哪些问题?
①毒理学关注阈值(TTC)方法适用于化学结构明确,且不包含严重致突变警告结构的原料或风险物质;
②该方法不适用于金属或金属化合物、强致癌物(如黄曲霉毒素、亚硝基化合物、联苯胺类和肼等)、蛋白质、类固醇、高分子质量的物质、有很强生物蓄积性物质以及放射性化学物质和化学结构未知的混合物等。


九、采用分组/交叉参照(Grouping/Read Across)方法应该注意哪些问题?
①分组/交叉参照方法不适用于局部毒性的评估;
②分组/交叉参照方法不适用于功效成分的评估;
③所参照的化学物与该原料或风险物质有相似的化学结构,相同的代谢途径和化学/生物反应性,其中结构相似性表现在: 

a.各化学物质具有相同的官能团(如醛类、环氧化物、酯类、特殊金属离子物质);

b.各化学物质具有相同的组分或被归为相同的危害级别,具有相似的碳链长度;

c.各化学物质在结构上(如碳链长度)呈现递增或保持不变的特征,这种特征可以通过观察各化学物质的理化特性得到;

d.各化学物质由于结构的相似性,通过化学物质或生物作用后,具有相同的前驱体或降解产物可能性。


以上四个条件应当同时满足。


写在最后    

化妆品的安全评估,尤其是完整版安全评估,对很多企业来说是一个挑战,也需要静下心来不断的研究和积累。综普咨询团队拥有以毒理学家为主导的安全评估部门,对特殊类&普通类化妆品、进口化妆品以及新原料的安全评估,都有深入的分析和心得。

大家在化妆品安全评估方面有任何疑问或者碰到难题,欢迎联系综普团队,共研共进步!

来源: 综普合规中心

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